Setelah infeksi awalnya, HSV menginfeksi serabut-serabut saraf sensoris, berpindah ke ganglion saraf regional dan mengkait stabil pada inti sel yang terinfeksi secara tersembunyi dan tak dapat dideteksi.
Pengaktifan kembali virus, pembentukan kembali partikel-partikel turunan dan kekambuhan klinis terjadi dalam kira-kira 40% dari orang-orang yang membawa virus tersembunyi tersebut.
Timbulnya kembali tergantung dari kemampuan mekanisme kekebalan tubuh untuk meniadakan HSV yang aktif kembali.
Kekambuhan seringkali diakibatkan oleh suatu peristiwa pencetus, seperti sinar matahari, panas, stress, trauma atau imunosupresi.
Herpes simpleks kambuhan (RHS) cenderung membentuk kelompok-kelompok vesikel yang berulserasi. Vesikel tersebut berkembang dengan cepat pada daerah yang sama mengikuti penyebaran dari saraf yang terinfeksi.
Kekambuhan pada tepi vermilion bibir (herpes labialis kambuhan) secara klinis lebih jelas dari pada kekambuhan intraoral (stomatitis herpetika kambuhan).
Lesi dari herpes labialis kambuhan ditandai oleh gambaran kelompok-kelompok vesikel kecil yang timbul, mengabung dan mempunyai lingkaran merah yang jelas.
Penyebaran kekulit perioral adalah umum, terutama jika dipakai salep pelembab bibir yang memungkinkan aliran horizontal dari cairan vesikuler.
Kontak dari cairan terinfeksi dengan struktur-struktur epidermal yang lain dapat berakibat otoinokulasi dari mata (keratokonjungtivitis), jari (herpetic whitlow) atau genitalia (herpes genital).
Pada orang-orang yang relative sehat, stomatitis herpetika kambuhan terbatas pada periosteal, mukosa berkarotin yang terdiri atas gusi cekat dan palatum keras. Kekambuhan pada mukosa pipi dan lidah tak sering jika pasien tidak mengalami imunosupresi.
Sebagian besar pasien RHS mengeluh sakit, meskipun beberapa orang hanya mengalami sedikit ketidak nyamanan. Gejala-gejala neurogenik sebelumnya seperti kesemutan, berdenyut-denyut dan rasa terbakar seringkali mendahului timbulnya lesi dalam waktu 24 jam.
Pelindung matahari efektif dalam mencegah kekambuhan. Untuk pasien imunosupresi perawatan juga mencakup lysine, vitamin C dan obat-obat anti virus (acyclovir).