Respons radang akut dari infeksi primer HSV biasanya terjadi setelah periode inkubasi 3 sampai 10 hari. Orang-orang yang terinfeksi akan mengeluh demam, malaise, dan mudah marah.
Awalnya daerah-daerah fokal dari tepi gusi menjadi merah padam dan edema. Papilla-papila interdental akan membengkak, berdarah sesudah trauma ringan karena kerapuhan kapiler dan meningkat permeabilitasnya.
Terjadi radang yang luas pada tepi dan gusi cekat, dan kelompok-kelompok vesikel kecil dengan cepat timbul diseluruh mulut.
Vesikel tersebut pecah, membentuk ulkus kekuning-kuningan yang masing-masing dibatasi oleh lingkaran merah. Penggabungan dari lesi-lesi yang berdampingan, akan membentuk ulkus besar pada mukosa pipi, mukosa bibir, gusi, palatum, lidah dan bibir.
Erosi dangkal dari kulit disekitar mulut dapat terlihat jelas. Keropeng-keropeng perdarahan pada bibir adalah khas. Biasanya ada kepala pusing, limfadenopati dan faringitis.
Problema mencolok pada penderita gingivostomatitis herpetika primer adalah sakit yang disebabkan oleh ulkus mulut.
Pengunyahan dan penelanan dapat tidak memadai, sehingga mengakibatkan dehidrasi dan selanjutnya peningkatan suhu.
Kepastiannya adalah dengan kultur virus, antibody serum, dan sitologi. Perawatannya adalah suportif dan harus memakai acyclovir dalam kasus yang parah.
Gingivostomatitis herpetika primer adalah penyakit menular yang biasanya sembuh dengan sendirinya dalam waktu 12 sampai 20 hari tanpa terjadi jaringan parut.
Komplikasi yang berkaitan dengan infeksi primer tersebut meliputi otoinokulasi dari daerah-daerah epidermal lain, terjadinya keratokonjungtivitis dan herpetic whitlow, infeksi epidermal yang luas pada orang atopic, yang disebut erupsi varicelliform Kaposi; meningitis, ensefalitis dan infeksi-infeksi menular pada pasien imunosupresi.
Kekebalan terhadap HSV adalah relative dan pasien yang sebelumnya telah terinfeksi dengan virus dapat terinfeksi lagi dengan strain HSV yang lain.